회사 소식 호스트 셀 변화는 심한 COVID-19를 위한 위험 요소일 수 있습니다

관심 COVID-19 연구 커뮤니티 : 마요 클리닉은 왜 다른 사람이 단지 온화하게 아프게 느끼는 동안 SARS-CoV-2 바이러스에 감염된 몇몇 사람들이 심하게 겪는지를 설명할 수 있도록 도와 줄 수 있는 발견을 했습니다. 리차드 와인스힐데부텀, 전무 이사, 마요 클리닉에 있는 개별화된 의학의 센터에서 피하르마코로그스트에 따르면, 시험될 가설은 ACE2와 TMPRESS2 유전적 변형체에 의해 제어된 단백질 발현의 증가가 감소가 보호 효과를 가질지도 모르는 동안 고상한 COVID-19 민감성과 심각성의 결과가 될지도 모르는가의 여부입니다.

The methodology took two years to develop, a task that fell to Lingxin Zhang, Ph.D., a researcher in the center’s Pharmacogenomics Program. The preparatory work involved tailoring cells such that an open reading frame (ORF) could be parked in individual cells and tagged so that changes in amino acids encoded by variants of uncertain significance would be expressed, a complex cellular engineering and bioinformatics exercise accomplished in collaboration with computational and DNA sequencing experts at the Mayo Clinic.

연구에서 그것은 인간 분자 유전학 (DOI에서 최근에 출판했습니다 : 10.1093 / 하머그 / ddac157), 찬은 어느 변동이 해로운과 어느 것이 그녀가 이전에 CYP2C9, CYP2C19와 SLC01B1과 같은 공통 약물 유전학적 유전자들에 적용했었던 A 기술이지 않았는지 정확하게 결정하기 위해고 출력 시퀀스화와 세포의 구분을 사용했습니다. 깊은 변화 주사 접근법은 평행하고 기준화할 수 있는 패션으로 수 백의 유전자 ORF 미센스 변형체를 분석하도록 설계된 랜딩 패드 셀기반 시스템을 사용합니다.

COVID-19 전국적 유행병이 친 후, 이 똑같은 플랫폼은 ACE2와 TMPRESS2, 호스트 셀로의 SARS-CoV-2 엔트리의 핵심 요소들을 검토하는데 사용되었습니다. 정보가 임상적 암시를 탐구하기 위해 지금 참을성 있는 결과 데이터의 거대 수량으로의 접근에 의해 연구자들에게 이용 가능하다고 와인스힐데부텀이 말합니다.

회전축

지난 10년 동안, 약리유전체학은 유전학 연구를 투자한 개별화된 의학의 전자 건강 상태 기록 (EHR) 철저한 메이오의 센터에 통합되었습니다. 의사들이 그들이 어떤 부작용이 유전 영향을 안 20개 약 이상을 위한 처방을 작성할 때 EHR를 통해 경계를 보내진다고, 와인스힐데부텀은 유전적 테스팅을 고려하도록 그들을 부추기면서 말합니다.

티오푸린 약물 요법이 어린시절 백혈병을 처리하기 위해 예를 들면, 고려될 때, 유전적 테스팅은 TPMT 유전자가 그와 같은 약을 파괴하는 효소 (티오푸린 메틸트랜스퍼라제)을 만들기 위한 교육을 제공하는 이후로 좋은 생각이라고 그것은 어떤때로 알려졌다고 와인스힐데부텀은 말합니다. 그렇지 않았다면, 유전학적으로 TPMT 결함체인 사람들은 계획되는 것 보다 세포 독성의 에이전트의 10 배 더 높은 집중력으로 끝날 수 있었습니다. 비극적으로, 첫번째 이러한 공통 유전적 변이를 시험하 없이 그들이 티오푸린 약물로 치료되었기 때문에 약간의 입원하는 아이들이 과거에 살아남지 않았다고 그는 덧붙입니다.

에 검토한 약리 유전자 중에 찬과 와인스힐데부텀에 의한 최근은 틴과 어떤 경구 항당뇨병제들 (약물 대사와 같은 마약 이 섭취와 충돌할 수 있는 단백질을 인코딩하는 SLCO1B1과 처분, DOI입니다 : 10.1124 / dmd.120.000264). 그 둘은 위축된 약물 대사 (임상의와 병진식 과학, DOI의 결과가 될 수 있는 CYP2C9와 CYP2C19 유전자들에서 심하게 해롭 변동을 확인하기 위해 또한 깊은 변화 스캐닝을 사용했습니다 : 10.1111 / cts.12758).

COVID-19에 대한 책임이 있는 바이러스가 세포에 첨부하고 자기 것으로 하여야 하고 이러한 2 단백질 [ACE2와 TMPRESS2]가 저 과정에서 결정적인 역할을 한다는 것이 명백하게 되 " 때... 박사 찬과 내가 이러한 유전자들의 오픈 읽기 프레임에서 되돌아가서 불확실한 중요성을 덜 빈번한 변동과 변동을 보고 기능상으로 그들을 묘사하기로 " 결정했다고 와인스힐데부텀은 말합니다.

깊은 변화 스캐닝은 부호화 단백질의 대량을 분석함으로써 2개 유전자들을 433 미센스 변형체의 기능적 암시를 연구하는데 사용되었습니다. ACE2, 찬 보고서를 위해, 기술은 와일드 유형 단백질 발현의 25% 이하 치환한 127이지 변동 중 여덟을 확인했습니다. TMPRESS2를 위해, 157이지 아이소폼 1 변동 중 19와 149개 아이소폼 2 변동 중 13은 그렇게 했습니다. 네가지 ACE2 변동은 25% 또는 단백질 발현의 더 큰 높이를 드러냈습니다.

찬은 설계 세포에 의해 나타내진 프로테인 변형체의 비교 안정도를 그리기 위해 코드화되는 색깔을 사용했습니다. 세포 분리, 현대 유전,고 출력 DNA 시퀀스화와 컴퓨터 알고리즘을 포함하여 수 많은 데이터 포인트는 일련의 기술을 사용하여 분석되었습니다.

방법론이 ACE2을 넘어 COVID-19와 TMPRSS2에 연관된 많은 추가적인 유전자들을 연구하기 위해 구현될 수 있었다고 찬이 말합니다. 그녀의 희망은 "과학자들과 온 세계에 임상의들이 그들의 환자들을 돕기 위해 이 정보를 이용한다는 것입니다."

다양한 데이터 셋

호스트 셀 변화가 치료에 대한 대응과 더불어 COVID-19 감염과 발병도를 위한 위험 요소라고 시퀀스화와 국제 컨소시엄과 많은 환자들에 대한 임상 데이터는 매우 빠르게 결과로 생기는 가설을 시험할 것으로 예상된다고 와인스힐데부텀은 말합니다. "공통 변형체는 그들이 단백질을 비활성화시키거나, 대부분의 사람들이 가지고 있는 것보다 당신에게 그것 중 더 많은 것을 주는지 상대적으로 다루도록 쉽고 중요합니다."

만약 그것이 단지 끊임없이 무타팅 바이러스의 배열이 아니라 숙주를 보기 가치 있는 것으로 증명되면, 마요 클리닉이 실세계 실행 안으로 다가온 두기 위한 첫번째 중에 있을 것이라고 와인스힐데부텀은 말합니다. "우리는 상대하고 있었던 불확실한 중요성을 변동이 유럽 환자들로부터 뿐만 아니라 있었다고 확신하기를 일부러 했습니다 ", 그가 또한 주목합니다.

연구가 게놈 통합 데이터베이스 (gnomAD)에 포함된 70,000 과목을 엑솜 순차 데이터에게 빼냈으며, 그것의 30,000이 소수 민족 인구에서 왔다고 와인스힐데부텀이 말합니다. 대량의 동 아시아에 대한 데이터가 아직 공식적으로 이용 가능하지 않은 것처럼, 이것들은 압도적으로 아프리카계 미국인이고 라틴 아메리카계 개인들이었습니다.

ACE2와 TMPRESS2 유전적 변형체에 대한 새로 발견된 정보를 이용하는 다가오는 결과 연구는 누가 COVID-19를 위한 유일한 위험에 있다고 밝힐 것이고, 그러므로 특별한 주의 (예를 들면, 더 빈번한 예방접종을) 취하고 그들이 감염된다고 그는 말하면 면역 제어 약을 받아야 합니다. 초점은 처음에 성인들에 있지만, 또한 신속히 소아과 옆으로 옮길 수 있습니다.